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周琼 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会青年委员会委员
湖北省病理生理学会呼吸专业委员会副主任委员
湖北省医学会呼吸病学分会常务委员
张建初 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科副主任
武汉市防痨协会副理事长
湖北省病理生理学会常务理事
熊亮 医学博士
湖北省医学会变态反应分会委员
个案诊治概述
本院收治一例首诊女患，于心肝联合移植术后4月余发现肺部圆形实性病灶(图1-3)，不伴有明显呼吸道及全身感染性症状，抗细菌及抗真菌治疗无效，但肺部病灶持续增大增多(图4-5)，考虑移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)的可能，理应尽早行组织病理活检以明确诊断。
2018.9.17复查胸部CT如图1、2、3所示：右肺下叶内后基底段见2个圆形实性结节，分别为3.7cm、1.2cm，病灶范围较前片增大。
图1图2
图3
2018.11.7复查胸部CT如图4、5所示：右肺下叶内后基底段见2个圆形实性肿块/结节，边界大致清晰，直径分别为5.9cm、2.3cm，增强扫描病灶内实质部分见不均匀强化，较前增大；左肺下叶实性小结节，分别为1.6cm和1.2cm，有强化。考虑感染或肉芽肿性病变的可能性大，也不排除肿瘤病变可能。右侧胸腔积液较前增多。
图4 图5
目前已给予该女患减免疫抑制剂治疗，暂无明显呼吸道及全身系统性症状，一般情况可，复查血EBV-DNA下降，右肺病灶缩小，仍密切随访。
关键病史追溯
女患，26岁，因“咳嗽3天”入院。咳白痰，量少，无发热，无鼻塞、流涕、无咽痛，无胸闷、胸痛、呼吸困难，无咯血、无心悸、头晕等不适，首诊我院。发病以来精神、饮食可，大小便正常，体力体重无明显变化。
2000年发现先心病法洛氏四联症，后因心衰症状逐渐加重，经常规内科治疗无效出现心源性肝硬化、脾亢和三系减少，遂于4月前行心肝联合移植术，术后一直口服抗排药至入院时(他克莫司、骁悉、强的松10mg qd)。
一锤定音
——穿刺活检明确病灶性质
期间因病人的不理解，2次拒绝穿刺活检，遂顺延至2018.11.22行CT引导下左肺结节穿刺，病理检查结果显示，单形性B细胞移植后淋巴增殖性疾病--EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，活化细胞来源。免疫组化染色示肿瘤细胞：CD20(+)，CD3(-)，MUM1(+)，CD10(-)，BCL6(-)，BCL2(+)，CD5(-)，CyclinD1(-)，C-Myc(10%弱+)，P53(10%弱+)，CD30(+)，CD21(-)，PCK(-)，P40(-)，TTF-1(-)，ALK(D5F3-ventana)(-)，C-MET(0)，Ki67(LI：热点区约60%)。原位杂交检测EBV：EBER(+)。见图6、图7。
图6 图7
确定诊断：移植后EBV相关淋巴增殖性疾病(弥漫大B细胞淋巴瘤)
诊疗路径
器官移植术后出现肺部结节除考虑抗排药物引起的宿主免疫受损易并发的肺部感染性疾病(包括特殊病原体以及条件致病菌)，还应重视非感染性疾病的排查，尤其是移植相关肿瘤性病变。
PTLD是实体器官移植(SOT)和造血干细胞移植(HSCT)后最常见的恶性肿瘤并发症，大部分起源于B细胞单克隆恶性增殖，发病机制多与EBV感染有关[1]，此外，还与免疫抑制程度和遗传因素等相关。
在免疫抑制的情况下，T细胞功能受损，使处于潜伏状态的感染EBV的B细胞逃脱免疫监视，进而出现B细胞异常增殖，导致PTLD发生。
大部分PTLD患者的临床表现是非特异性的，可有普通淋巴瘤症状，包括淋巴结肿大、发热、盗汗和体重下降。但与普通淋巴瘤相比，仅呈现典型淋巴结肿大的比例较低，通常＜10%，更多表现为淋巴结外症状，累及器官包括消化道、肺、皮肤、肝脏、肾脏、骨髓、中枢神经系统(CNS)以及移植器官本身等[2,3]。
有报道显示，对于不同类型的器官移植，PTLD的发生率差异很大，其累积发生率在联合器官移植和小肠移植中可高达11%～33%，但迄今尚无关于心肝联合移植术后PTLD累及肺部形成多发结节样病灶的其他文献报道。
有研究显示肺移植术后PTLD通常表现为单个肺结节，少见肺实质浸润表现[4]。对于PTLD的诊断，需要结合患者病史、临床表现、实验室检查和组织病理学结果，但最终的确诊还得依据组织病理活检结果。
若SOT患者出现发热、盗汗、体重下降、淋巴结肿大、原因不明的肿块/结节、CNS症状、移植器官功能障碍等，都需要考虑PTLD的可能。若伴有实验室检查结果异常，如持续升高的EBV载量、乳酸脱氢酶升高和原因不明的血三系减少等，更应考虑PTLD的可能。
目前降低免疫抑制水平(reduction of immunosuppression，RIS)是治疗PTLD的主要方式，CD20阳性的PTLD患者可单药使用利妥昔单抗[5]。其他的治疗方式还包括化疗(包括利妥昔单抗联合化疗)、放疗、免疫治疗和手术治疗等。
-参 考 文 献-
1. Young L, Alfieri C, Hennessy K, et al. Expression of Epstein–Barr virus transformation—associated genes in tissues of patients with EBV lymphoproliferative disease. N Engl J Med 1989；321(16)：1080–1085
2. Cohen JI. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000；343(7)：481-492
3. Kotton CN, Fishman JA. Viral infection in the renal transplant recipient.J Am Soc Nephrol 2005；16(6)：1758-1774
4. Neuringer IP.Posttransplant lymphoproliferative disease after lung transplantation.Clin Dev Immunol 2013；2013：430209
5. Oertel SHK, Verschuuren E, Reinke P, et al.Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).Am J Transplant 2005；5：2901-2906
此文仅代表作者个人观点
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